Compatibilidad de productos en areas de fabricacion

asesoria farmaceutica, Formación GMP 0 comentarios 20 - 10 - 14

1. INTRODUCCION

 

Los que estamos en el ámbito de la fabricación farmacéutica siempre se nos ha planteado la duda de cuando hay que tener una instalación dedicada o cuando es posible compatibilizar en un área de fabricación distintos productos especialmente cuando alguno de los mismos son esteroides, hormonas sexuales, corticoides, citostaticos, alta potencia, inmunodepresores,  prostaglandinas, ……..

Esta indefinición hace que sea intrepretada de manera distinta por las compañías, agencias regulatorias, consultores lo que hace que la incertidumbre sea aun mayor en la toma de decisión de si requiere una instalación dedicada o no para determinados productos.

Por otro lado también ha cambiado exponencialmente en los últimos la tipología de productos, de los procesos de fabricación, de los equipos de fabricación, de los métodos de contención, delos métodos de limpieza,  de la precisión de los métodos analíticos.

Esta incertidumbre tiene un impacto tremendo en las inversiones a realizar por una compañía así como en las oportunidades comerciales que pueda tener o no tener una compañía para el desarrollo y fabricación de determinados productos.

2. NORMATIVA

 

Los puntos específicos de las normativas más relevantes (EMA, FDA, ICH, WHO y PICs) con respecto a la compatibilización de productos en las líneas de fabricación y a la necesidad de tener o no instalaciones dedicadas esta recogidas en el siguiente cuadro.

Europa (EMA)

Eudralex  Volume 4 GMP Capitulos 3.6 y 5.18

EMA /INS /GMP /809387 /2009 Update on revision of Chapter 3 and 5 of the GMP guide “Dedicated facilities”

USA (FDA)

21 CFR 211.42(d): Separation of facility and equipment

21 CFR 211.46(d): Separate air handling systems (HVAC)

21 CFR 211.176: Test for traces of penicillin where possible exposure

cGMP Guidance for industry non-penicillin beta-lactam drugs

Guidance Manual Program 7356.002 for Drug Manufacturing Inspections

ICH

ICH Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients Q7

WHO(OMS)

Annex 3 WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products Containing Hazardous Substances

Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices for Active Pharmaceutical Ingredients

PICS

PICS GMP GUIDE (Part I: Basic Requirements for Medicinal Products) PE 009-10 (PartI)

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3. INDEFINICIONES

 

Estas normativas generan toda una serie de malinterpretaciones o indefiniciones en la definición de las necesidades de zonas dedicadas o no para unan serie de productos y de la posibilidad de compatibilizar productos o no en una misma area

1.Mezclar los conceptos GMP encaminados a proteger los pacientes de potenciales contaminaciones cruzadas con los conceptos de seguridad e higiene encaminados a proteger de la exposición a los trabajadores y al medioambiente.

2. Existen diferentes clasificaciones y criterios (Safebridge, Merck, ISPE, INSHT,…) utilizadas para definir la potencia de un medicamento. Hay que tener en cuenta que las GMPs no definen que es un producto potente ni refieren a ninguna guía.

3. No indica que es una instalación dedicada. Muchos lo entienden como instalación segregada y llevándolo al extremo de edificios dedicados, cuando todo indica que una instalación dedicada está encaminada a la fabricación de una tipología determinada de producto pudiendo estar en un mismo edificio siempre que no haya riesgo de contaminación cruzada y que haya una correcta segregación de flujos de personas, materiales y HVAC, el grado de segregación y medidas de protección deberán venir definidos por el análisis de riesgos

4. Las definiciones simplistas como hormonas sexuales o citotaticos o alta potencia o esteroide, o incluso términos como algunas hormonas o algunos esteroides…., son definiciones imprecisas y hacen dar respuestas reactivas y conclusiones subjetivas y simplistas. Las decisiones se han de tomar de una manera científica producto a producto , teniendo en cuenta las herramientas de análisis de riesgos descritas en la ICH Q9.

5. El no definir los casos excepcionales y al aceptarse el principio de fabricación por campaña ha dejado la puerta para que cualquier compañía con unos criterios adecuado de validación de limpieza pueda fabricar estos productos en una instalación multiproducto con el riego de que cualquier inspector, cliente, consultor lo cuestione

4. CRITERIOS TOXICOLÓGICOS

 

Para intentar aclarar el tema la EMA publico el siguiente documento EMA /INS /GMP /809387 /2009 Update on revision of Chapters 3 and 5 of the GMP Guide: “Dedicated facilities” en este documento el grupo de trabajo de inspectores GMP/GDP de la EMA acordaron

1. Que se requieren instalaciones dedicadas para antibiótico betalactamicos y cuando se manipulan organismos patógenos vivos.

2. Para el resto de productos, los fabricantes cuando introducen un nuevo producto en una zona de producción deben evaluar el producto y el proceso para poder evaluar si se puede fabricar en una instalación multiproducto. Esta evaluación debe basarse en datos toxicológicos del producto. Cuando se sabe que el producto tiene un potencial sensibilizante o es altamente potente o toxico , las autoridades supervisoras deben ser consultadas para discutir las medidas de gestión del riesgo

Este documento por un lado acerca posturas con los criterios de la FDA en cuanto a requerimientos de instalaciones dedicadas y por otro lado introduce criterios científicos basados en datos toxicológicos del productos

5. DATOS TOXICOLOGICOS

Los datos toxicológicos son utilizados para 3 fines:

1. Definir unos límites de limpieza que deben cumplir las validaciones de limpieza

2. Posibilidad de compatibilizar o no un producto en una línea multiproducto.

3. Criterio objetivo para definir el riesgo de contaminación cruzada a través del ARL (Nivel aceptable de residuo) que se define como la máxima concentración permitida de un residuo en el producto siguiente.

La normativa y guías que se emplean para definir estos datos toxicológicos y los criterios para calcular estos límites de limpieza son los siguientes:

  • ICH Quality Management Q9
  •  ISPE Volumne-7 Risk-based Manufactured of Pharmaceutical Product
  • PDA Technical report 29
  • EMA/CHMP/SWP/598303/2011 Concept Paper on the development of toxicological guidance for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities
  • EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities

 

6.LIMITES DE LIMPIEZA

 

Los datos toxicológicos y el experto toxicólogo son claves para la definición de los valores de partida para el cálculo del límite de limpieza, el experto toxicólogo debe revisar los datos toxicológicos relevantes relacionados con el producto en estudio. Esta revisión se hará a través del acceso y análisis de la información obtenida en bases de datos médicas, así como bases de datos específicas de toxicología. En el informe final y en la definición de los valores toxicológicos se tendrán en cuenta a demás de la revisión bibliográfica todos los factores que marcan las guías internacionales de cara a definir los valores toxicológicos como factores de seguridad, vía de administración, biodisponibilidad, tipología de pacientes.

El experto toxicológico tiene que avalar los datos de NOAEL (Nivel sin efectos adversos observables) y ADE  (exposición diaria aceptable) de partida para los API o de la LD50 (Dosis letal 50) o ADI (ingesta diaria segura) para agentes de limpieza o intermedios, estos valores son claves para saber el ARL (nivel aceptable de residuo).

7. PROCESO / DISTINTOS ESCENARIOS.

 

A partir del ARL se calcula otras variables como el MAC (Máximo remanente admisible) o el SAL (Limite de superficie) que permite calcular los limites de limpieza (swabs o enjuague), para el cálculo de estas variables se utilizan valores de proceso (tamaños de lote y de superficie compartida de equipos entre productos), esto permite tener distintos escenarios de tal manera que cuando mayores son los lotes y menores son las superficies compartidas de contacto, por ejemplo mediante equipos dedicados o desechables) mayores son los limites de limpieza.

8. RACIONAL FINAL

 

Una vez obtenido los límites de limpieza hay que cruzarlo con los limites de cuantificación de los métodos analíticos de limpieza y los valores reales de limpieza obtenido

El mejor escenario es que los limite cuantificación y los valores reales de limpieza obtenidos sean menores que el limite preestablecido obtenido.

Si los limites de cuantificación o de limpieza son mayores que el limite preestablecido se podría hacer un recalculo con lotes mayores o con menor superficie de contacto para incrementar el limite teórico si aun así alguno de los criterios no cumplen se requeriría instalaciones dedicadas.

 

Cuadro 2-Compatibilidad de productos en areas de fabricacion

 

CUADRO 3-Compatibilidad de productos en areas de fabricacion

9. CONCLUSIONES

1. Tanto la FDA como la EU requieren instalaciones dedicadas para antibiótico betalactamicos y cuando se manipulan organismos patógenos vivos.

2. Para el resto de productos la segregación e instalaciones dedicadas deben ser requeridos cuando los controles físicos y procedimentales no pueden demostrar la capacidad de controlar a niveles aceptables el peligro potencial de contaminación cruzada.

3. Criterio objetivo para definir el riesgo de contaminación cruzada es a través del ARL (Nivel aceptable de residuo) que se define como la máxima concentración permitida de un residuo en el producto siguiente

4. El cálculo del ARL (nivel aceptable de residuos) y los  limites de limpieza están basados en los datos de partida toxicológico de los productos involucrados , estos datos toxicológicos deben estar avalados  científicamente por un experto en toxicología e idealmente también por un medico experto en evaluación de medicamentos

5. Los datos de limpieza junto con el análisis de riesgo correspondiente es el racional para la introducción de nuevos productos a las líneas de fabricación.

 

INGELYT realiza este tipo de estudios e informes, trabajando con un grupo reconocido de expertos en toxicología y preclínica. INGELYT ya ha realizado con éxito en este tipo de  informes que ya han sido supervisados y aprobados por la AEMPS

Para más información o ayuda en la interpretación de  a la normativa

Alberto Carazo

acarazo@ingelyt.com

 

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